Elm

İnsan mikrobiomu – xilaskar yoxsa qatil?

İnsan mikrobiomu

Bizim daxilimizdəki mikroblu əczaçılarİnsan mikrobiomu – xilaskar və qatildir  


Mikrobiomun öz sahibinin orqanizmində baş verən bir cox vacib proseslərə təsir göstərə bilməsi çoxdan məlumdur. Bu məsələdə indiyə qədər kifayət qədər ağ ləkələrin olması təəccüblüdür, və onlardan biri – insanın ağız boşluğu vasitəsilə qəbul etdiyi hər şeyin biotransformasiyasına mikroorqanizmlərin təsir göstərməsindən ibarətdir.

Məşhur kanadalı həkim tibbdə mövcud olan vacib problemlərdən birini kifayət qədər dəqiq xarakterizə etmişdir: «Pasiyentlər bu qədər müxtəlif olsaydılar, o zaman təbabət sənət deyil, elm olardı» .

Əlbəttə Uilyam Osler genetika haqqında heç nə bilməmişdir. Lakin hətta XIX əsrdə insanların fikrincə bahalı və təhlükəli olan eyni dərman preparatlarına insanların müxtəlif  reaksiya bildirməsi, bəzən isə hər ikisi birlikdə yaxşı məlumdur.

Belə güman olunurdu ki, bizim genomumuzu təşkil edən üç milyard hərfin ardıcıllığının şifrəsinin açılması, nəhayət ki, hər bir xəstəliyin genetik əsasını aydınlaşdırır və insanlar arasındakı fərqli cəhətlərin böyük hissəsini nəzərə almağa icazə verir. Lakin hər şey həddən artıq mürəkkəb olmuşdur. Ən maraqlısı budur ki, insanın genlərinin sayı 100 000 deyildir, cəmi təxminən  20 000 olub, bu zaman bu genlər arasındakı fərqlər insanlar arasındakı geniş dəyişkənliyi bütünlüklə izah etmir.

Birlikdə bizim bağırsağımızın sakinləri insanın genomundan fərqli olaraq daha çox genləri kodlaşdırırlar. Ola bilsin ki, bu detallardan biri olub, onun xəstəliyə təsirinə və dərman vasitələrinin təsirinə biz məhəl qoymamışıq. Bütün bunlar genetik müxtəliflik olub, bir çox proseslərdə, o cümlədən də, dərman preparatlarının metabolizasiyasında iştirak etməyə potensial şəkildə qadir olan fermentlərin zəngin hissəsini əhatə edir.

Bizim daxili dünyamızın qaranlıq meşəsi

Bizim bədənimiz üç milyonlarla  müxtəlif mikroorqanizmlər tərəfindən zəbt olunmuşdur və onların arasında bakteriyalara, göbələklərə və hətta arxeyalara aid olan mindən artıq növlərin nümayəndələrinə rast gəlinir. Onların bpyük hissəsi bağırsaqda formalaşmışdır və bu da tədqiqat üçün çox da böyük olmayan bəzi çətinliklər yaradır. Adama elə gəlir ki, nəcisdən nümunə götürmək və onun skinlətini qidalnma mühitində becərməkdən asan heç nə ola bilməz?

Mikrofloranı bu cür uzun müddət öyrənmişdirlər. Lakin sekvenləşmənin – DNT – də nukletoidlərin ardıcıllığının müəyyən olunmasının meydana çıxması ilə aydın oldu ki, becərməyə adət etdiyimiz mikroorqanizmlər bizim bağırsağımızın bütün sakinlərinin müxtəlifliyinin təxminən 7–10% təşkil edir.

Mikroorqanizmlərin böyük hissəsi spesefik şəraitə o qədər uyğunlaşmışdır ki, və o adət etdiyi ətraf mühitdən məhrum olduğu zaman dərhal həlak olur. Bizim bədənimizin daxilindəki mikroorqanizmlər mürəkkəb çox növlü birlikləri əmələ gətirərək, bu birliklərdə o qədər sıx şəkildə qarşılıqlı əlaqədə olurlar ki, onlardan hər biri qonşuları olmadan məhv ola bilər. Buna görə də, onları nəcislə birlikdə alınan DNT fraqmentlərinə əsasən öyrənmək lazım gəlir.

Metagenomika — bilavasitə mühitdən alınan mikroorqanizmlərin genetik müxtəlifliyinin öyrənnilməsi haqqında elmdir. Burada isə söhbət əsasən bağırsaqdan gedir. O, mikrob dünyası anlayışını dəyişərək, ayrı – ayrı növləri ayırd etmək və becərmək zərurətinə məhəl qoymamağa icazə vermişdir – daha biz mikroblardan birbaşa alınan DNT ardıcıllığına əsasən əvvəllər görünməmiş taksonlar haqqında mühakimə yürüdə bilərik.

Adətən, metagenomun təhlili üçün ribosomanın tərkibinə daxil olan molekulanın -  16S рРNT kodlaşdıran genin ardıcıllığının şifrəsinin açılmasından istifadə edirlər. Bu genin bir hissəsi həddəindən artıq konservativdir, yəni orqanizmlərin böyük sayı üçün universaldır. Lakin onun bəzi daxili sahələri variasiya edir və onların köməyi ilə təkamül yolunu izləmək mümkündür.

Bakteriyaların genlərinin öyrənilməsi mikrobiom anlayışının – mikroorqanizmlərin birliyinin bütün genlərinin toplumunun əmələ gəlməsinə gətirib çıxarmışdır. Mikroorqanizmlər bizim orqanizmimizdə bir çox vacib funksiyaları yerinə yetirirlər: sahib tərəfindən mənimsənilməyən bitki polisaxaridlərinin parçalanması, vitaminlərin və amin turşularının biosintezi, zəhərlərin detoksikasiyası, sahibin immun sisteminin inkişafı və bir çox digər amillər. İlk baxışdan, mikroorqanizmlərdən heç cürə asılı olmayan metabolizmin pozğunluqlarından psixiki xəstəliklərə qəsər müxtəlif proseslər onlardan asılıdırlar.

2008 ci ildə ABŞ – dan olan alimlərin bir qrupu bizim orqanizmimizin sakinlərinin siyahısını tərtib etmək üçün “İnsanın mikrobiomu” (Human Mikrobiome ProjectHMP) layihəsini işə salmışdır. Layihənin məqsədi – norma daxilində və patoloji durumlar zamanı sahiblə onun simbiontlarının qarşılıqlı əlaqəsinin xüsusiyyətlərini müəyyən etməkdən ibarətdir. Artıq üç milyondan artıq genlərin şifrəsi açılmışdır — bu, bizim genomumuzdakı genlərin bütün sayından 150 dəfə artıqdır.

Yenə də bu gün farmakoloji genetika və farmakoloji genomika əsasən mikrobiotların genlərinin deyil, insan genomunun öyrənilməsinə yönəlmişdir. Buna görə də, onun dərman preparatlarının metabolizminə təsiri demək olar ki öyrənilməmişdir, hərçənd bu cür təsir demək olar ki, bir əsr bundan əvvəl kəşf olunmuşdur.

Streptokokk infeksiyasını boyaq maddəsi ilə necə müalicə etmişdirlər

Bu kəşfin tarixi dramatikdir  — o faşistlər, həbs, xəstə qız və imtina olunan Nobel mükafatı ilə əlaqədardır. Lakin bu barədə ardıcıl olaraq bəhs edəcəyik.

Alman alimi Qerxard Domaqk hemoloji streptokkojklarda – qızılyel iltihabının, doğuş qızdırmasının və qanın çürüməsinin (bir zamanlar ona sepsis deyirdilər) törədicilərində boyaq maddələrinin bakteriyalar əleyhinə effektini tədqiq edirdi.

Anilinə yaxın yaxşı parça boyaq maddəsini yaratmaq cəhdində qırmızı kərpic rəngdə boyaq maddəsini sintez etmişdirlər. Sonralar onu prontozil adlandırdılar.

Hüceyrələrdə prontozil ilə aparılan eksperimentlər onun bakteriyalar əleyhinə fəallığını nümayiş etdirmədi, lakin artıq siçanlarda qeydə alınmışdı. Bəs bu necə mümkündür? Məlum oldu ki, bağırsaq mikroorqanizmləri prontozilin azo - əlaqəsini bəpra edir və onu sulfanilamid antibiotikinə çevirirlər (şəkil. 1). 

















Şəkil 1. Prontozil boyaq maddəsi (а) və bakteriya əleyhinə xassələrə malik olan bağırsaq mikroflorasının metabolizminin məhsulu  — sulfanilamid (b


Bu cür modifikasiya birləşmələrin geniş spekterinə təsir göstərir və yalnız bu yaxınlarda biz başa düşdük ki, bağırsaq mikroflorasının dərman preparatlarının biotransformasiyası əvvəllər göründüyündən də daha böyük əhəmiyyətə malik ola bilər.

Lakin o zamanlar bu barədə heç nə məlum deyildi. Domaqk prontozili ciddi sınaqdan keçirməzdən əvvəl (şəkil. 2) onu öz qızının üzərində təcrübədən keçirdi. O paltar tikən zaman barmağını iynə ilə deşdi və bundan sonra kəskin sepsis inkişaf etməyə başladı. Ən yaxşı variant amputasiya idi, və ən pis halda qız həlak ola bilərdi — və Domaqk ona prontozil dozasını verməyi qərara aldı. Bu doza siçanlarda yaxşı nəticə göstərmişdi, lakin insanlar üzərində bir eksperiment belə keçirilməmişdi və hansı dozanın köğmək edəcəyini,  hansı dozanın isə öldürəcəyini demək çətin idi. Xoşbəxtlikdən hər şey yaxşı qurtardı — Domaqkın qızı sağaldı və bundan sonra preparat kütləvi şəkildə istehsal olunmağa başladı.




























Şəkil 2. Qerxard Domaqk

Lakin bununla məsələ bitmir. 1939 cu ildə Almaniyada militarizm ilə mübarizəyə görə dünya mükafatını alman jurnalistinə təqdim etdikdən sonra Hitler öz təbəələrinə Nobel mükafatını qəbul etməyi qadağan etdi. Lakin Domaqk öz mükafatından imtina etmədi və bundan sonra qestapo tərəfindən həbs olundu.  Əlbəttə, o tezliklə öz qərarını dəyişdi, və bu mükafatı unutmaq lazım gəldi. Yalnız səkkiz ildən sonra müharibənin başa çatmasından iki il keçmiş o, laureat diplomunu almağı bacardı.



Bundan sonra  Qerxard Domaqk xərçəngin müalicə olunması üçün kimyəvi müalicə üsulunu öyrənməyə başladı və onun kəşfi uzun illər unudulmadı. Boyaq maddəsindən alınan antibiotiki əvvəllər olduğu kimi istifadə edirdilər, lakin heç kim mikrobiomun kimyəvi maddələrin transformasiyasına təsirini tədqiq etmədi – həmin anda bunun üçün sadəcə olaraq zəruri texnologiyalar mövcud deyildi.

Biotransformasiya

Dərman vasitələrinin əksəriyyəti orqanizmdə biotransformasiyaya  — fiziki – kimyəvi və / və ya biokimyəvi reaksiyaların kompleksinə məruz qalır və onların nəticəsində birləşmə metabolitə çevrilir və onu orqanizmdən xaric etmək asan olur (şəkil. 3). Bu cür metabolitlər, bir qayda olaraq, daha passiv və daha az zəhərlidirlər, lakin bəzən həm daha toksik, eləcə də, daha fəal birləşmələr əmələ gələ bilər.

Biotransformasiya əsasən qaraciyərdə baş verir, lakin metabolizm MBT, ağciyərlərin, dərinin toxumalarında, qan plazmasında da baş verə bilər. Müxtəlif insanlarda ferment fəallığını formalaşdıran müxtəlif genlər eyni dərman preparatlarının müxtəlif təsirinə gətirib çıxara bilər.

 

Şəkil 3. Dərman vasitəsinin yolu 


Dərman vasitələri və onların metabolitləri əsasən sidik və ödlər xaric olunur və bu zaman ödün ayrılması zamanı onlar təkrar şəkildə modifikasiya oluna bilərlər. Ödlə sekresiya bakteriyalara  toksikliyi artıraraq bağırsaqda (şəkil 4) preparatı bir daha fəallaşdırmağa imkan verir (buna misal  — kolorektal xərçəngin müalicəsi üçün geniş istifadə olunan prinotekan metabolizmi).


 

Şəkil 4. Maddələrin bağırsaqda və qaraciyərdə dövranı 


Mikrobiotun biotransformasiyaya birbaşa təsiri

Bizim orqanizmimizin mikrobiotu  (bağırsağı, uşaqlıq yolunu və şişdaxili mikrofloranı daxil etməklə) birbaşa ksenobiotikləri fəal, passiv və ya toksiki metabolitlərə metabolizə edə bilər  (şəkil. 5). O həmçinin sahibin genlərinin ekspressiyasının dəyişilməsi vasitəsilə biotransformasiyaya dolayı olaraq da təsir göstərə bilər.



Şəkil 5. Bağırsağın mikrobiotasının dərman preparatlarının metabolizminə təsiri. а — Bağırsaq mikrobiotası dərman preparatlarını fəal, passiv və ya toksiki metabolitlərə birbaşa metablizə edə bilər. Bundan savayı, onun normal həyat fəaliyyətinin məhsulları və sahibin həyat fəaliyyətinin modifikasiya olunan məhsulları da dərman preparatlarının dönmələrində iştirak edə bilər. b — qan axınına və hədəf – parçaya düşənə qədər peroral qaydad qəbul olunan dərman preparatları bağırsaqda və qaraciyərdə metabolizmə məruz qalır.



Dərman preparatlarının udulması sürəti də böyük əhəmiyyətə malikdir. Dərman preparatının çatmadığı qalça və yoğun bağırsaqda da bağırsaq mikroorqanizmlərinin sıxlığı artır. Dərman perparatlarının metabolitləri ödün ifraz olunmasından sonra bağırsaq mikrobiotası ilə təkrar qarşılaşa bilər.

Bağırsağın mikrobiotası onların effektivliyini və / və ya yan effektləri dəyişərək, onlarla əczaçılıq preparatlarının biotrandformasiyasında iştirak edə bilər.

Mikrobiotanın biotransformasiyaya dolayı təsiri

Bəzi mikroorqanizmlər dərman preparatlarını birbaşa özlərindən çıxararaq onları yol boyu modifikasiya edirlər. O həmçinin sahibinin genlərinin ekspressiyasına da təsir göstərməyə, yəni zülalın hansı miqdarda gendən necə sintez  olunmasına təsir göstərməyə qadirdir.

Normal siçanların və steril şəraitdə siçanların müqayisə olunması (onların baöırsağında mikroorqanizmlərin hansı səbəbdən yoxluq təşkil etməsi) göstərmişdir ki, mikrobiota dərman preparatlarının nəql olunmasında və metabolizə olunmasında iştirak edən sahibin bir neçə genlərinin ekspressiyasına təsir göstərir. Bu təsir lokal (bağırsağın hüceyrələrində) və uzaq, detoksikasiya zamanı həddən artıq vacib orqan olan – qaraciyərə təsiredici ola bilər. Məsələn, qaraciyərdə genlərin ekspressiyasının dəyişilməsi ilə tutma hallarının fəallığının azalması və narkoz üçün tətbiq olunan dərman preparatlarının qrupu – barbituratlar metabolizə olunur.

Nəticə

Dərman preparatlarının mikroorqanizmlər vasitəsilə gözlənilməz modifikasiyasının yaratdlöı problemlərin vacibliyinə baxmayaraq, bizdə ona nəzarət etmək və ya onu bütünlüklə qabaqcadan görmək imkanı yoxdur.

2019 cu ilin iyun ayında Nature jurnalında dərc olunan tədqiqatın müəllifləri 271 preparat üçün insanın bağırsaq mikroorqanizmlərinin 76 ştammalarının təsirinin qiymətləndirilməsi üçün test keçirmişdirlər (şəkil. 6) .

 



Şəkil 6. Bağırsaq mikrobiotasının dərman preparatlarının metabolizminin öyrənilməsi. а — test olunan preparatlardan 65% bu və ya digər ştammla metabolizə olunmuşdur. b — Bacteroidesthetaiotaomicron — külli miqdarda preparatları metabolizə edən bakteriya. Onların bu zaman istifadə etdikləri fermentlərin aşkar olunması üçün müəyyən zülalları kodlaşdıran onun DNT – nin fraqmentlərini bağırsaq çöpünün DNT – nə keçirmiş və bundan sonra o bu dərman vasitəslərini metabolizə etməyə başlamışdır.

Bu zaman onların strukturunun nöqteyi – nəzərindən maksimal müxtəlifliyi təmin etmək üçün dərman preparatlarını seçmişik. Nəticədə məlum oldu ki, bütün 176 preparatlar heç olmasa ştammlardan  biri ilə metabolizə olunmuş, və bu zaman modifikasiyalar təmamilə müxtəlif olmuşdur: oksidləşmə, bərpa olunma, asetilləşdirmə və digərləri. Bu zaman dərman preparatının metaboliti mütləq olmasa da, bir dənə ola bilər.

Əlbəttəbu cür təsirin vacibliyi mikrobiotlarına zərbə vurur. Bu isə təəccüblü  deyildir, çünki, biz onun haqqında az bilirik. Dərman preparatlarının böyük hissəsi peroral olaraq təyin olunur və hətta inyeksiya şəklində vurulan preparatlar bağırsağa çata bilər, deməli – onların hamısı yalnız bağırsaq mikrofloramız ilə deyil, bizim mikrofloramız ilə də qarşılaşır. Bizim tələbatımıza müvafiq olaraq onun trəkibinin və say tərkibinin tənzimlənməsi – can atdığımız məqsəd olub, bu məqsədə biz can atırıq, lakin bizim anlayışımız ilə bilikləri tətbiq etmək qabiliyyəti arasında hələ də böyük boşluq qalmaqda davam edir.

Tibbin kəskin problemlərindən biri də - antibiotiklərin çatışmazlığı olub, onlara qarşı bakteriyalarda davamiyyət yoxdur. Bizə minlərlə antibiotiklər yaxşı məlumdur, lakin onları yalnız yüzələrcə sayda  istifadə edirlər – qalanları isə insan üçün toksikdir. Lakin əgər onları bizim mikrofloranın metabolizminə müvafiq olaraq modifikasiya etsək, o zaman birləşmələrin bir hissəsinin toksikliyini azaltmaq mümkün olur.

Təcürəbəyə daxil olmamış həyat əhəmiyyətli dərman preparatları yüksək toksikliyi nəticəsində bazara qayıda bilərlər və onları arzuolunmaz biotransformasiyada iştirak edən mikroblu fermentlərə yönəlmiş inqibatorlar ilə birlikdə qəbul etmək lazımdır. Bu cür üsulla bir çox dərman preparatlarının effektivliyini artırmaq mümkündür.

Nə demək olar, hər şeyə təsir edən bakteriyaların metabolizmi hətta xərçəngin məhv olunmasına da mane olur (şəkil. 7) 




Şəkil 7. Bakteriyalar xərçəng əleyhinə dərman vasitələrini fəallaşdırır. а — Müəlliflər insanın mədəaltı vəzisinin xərçəng şişindən ayrılan nümunələri təhlil etmiş və onlarda Enterobacteriaceae qrupunun bakteriyalarının olduğunu aşkar etmişdirlər. Onlar kimyəvi müalicə üçün preparatı dezaktivasiya edən intidindeaminaza fermentini – qemsitabini daşıyır. b — müəlliflər  Enterobacteriaceae növ bakteriyaların iştirakı ilə preparatın effektivliyi arasındakı qarşılıqlı əlaqəni öyrənmişdir. Bakteriyaların antibiotik tərəfindən məhv edilməsi zamanı preparat şiş hüceyrələrini məhv etmiş, əks halda isə öz effektivliyini itirmişdir.

Bizim daxilimizdəki fermentlər fabrikinin həyata keçirdiyi biotransformasiya prosesləri – mikroorqanizmlərin populyasiyası olub – həddən artıq mürəkkəbdir və pis öyrənilmişdir. İndiki dövrdə modifikasiya üçün mikroflora tərəfindən yoxlanılan dərman preparatlarının siyahısı həddən artıq kiçikdir, şünki onların sayı minlərlədir. Digər dərman preparatları ilə birlikdə antibiotiklərin tətbiqi pasiyenti dərman preparatının toksikliyinin gözlənilməz təzahürü və ya onun effektivliyinin itirilməsi riskinə məruz qoyur. Bu məsələnin öyrənilməsi isə farmokologiya, toksikologiya, mikrobiologiya, molekulyar biologiya, bioinformatika və analitik kimya kimi müxtəlif sahələrdən olan alimlərin böyük işini tələb edir.   

 

Axırıncı

Nə üçün su yanmır?

Nə üçün su yanmır

Bir qism əşyaları güclü şəkildə qızdıran zaman onlar alışır. Digərləri isə hətta zəid qızma zamanı da yanır. Ümumiyyətlə,

Coronavirus triviası

Coronavirus triviası

2019- 20 koronavirus pandemiyası, 2019-cu ildə koronavirus xəstəliyi ilə əlaqəli hələ də davam edən beynəlxalq sağlamlıq vəziyyətidir.

Leonardo da Vinçi fiziki xüsusiyyəti sayəsində dahi olmuşdur

Leonardo da Vinçi fiziki xüsusiyyəti sayəsində dahi olmuşdur

Yağlı boya ilə çəkilən rəsm əsərlərinin, heykəllərin və şəkillərin təhlili göstərmişdir ki, İntibah dövrünün dühası ola bilsin

Uşaqlara dəvələr haqqında əyləncəli faktlar

dəvələr haqqında Dəvələrin iki növü var

Dəvənin iki növləri arasındakı fərqi öyrənin, dəvələrin tarix boyu insanlar tərəfindən necə istifadə edildiyi, sürətlənə biləcəyi və

Hər kəsi kosmik səyahətə göndərməyə hazır olan şirkətlər

kosmik səyahətə

Bu gün hər kəsi kosmosa səyahətə göndərmək daha real olub. Qeyd etmək lazımdır ki, planetlər arası turlar – çox bahalı zövqdür,

Mobil oyunların faydası

Mobil oyunların faydası

Mobil oyunlar oynamaq çox yayğındır. Dünyadakı insanların hər üçündən biri mobil oyunçulardır. Mobil oyunlar dünya

Güclü qalmaq üçün tövsiyələr

Güclü qalmaq üçün tövsiyələr  Emosional

Çətin şəraitdə bir çox insanların duyğuları partlayır. Çox vaxt əziyyət çəkirlər və özlərini idarə edə bilmirlər.

Elektron kontakt linzalar

Elektron kontakt linzalar

Bunu dəfələrlə filmlərdə görmüşük; kiminsə gözünün qabağından heç bir monitora ehtiyac olmadan çoxlu miqdarda ötüb-keçən

Gənc sahibkarların biznes təcrübələri

Amerikanın ən gənc sahibkarların təcrübələriylə tanış olun.

Sahibkarlıq istedadı və ilhamı yaş tanımır. Bəzi istedadlı gənc təşəbbüskarların lotereya bileti almaq və ya sürücülük vəsiqəsi

Tarixin ən böyük moda sahibkarları

Tarixin ən böyük moda sahibkarları Ralf Lauren Phil Knight Levi Strauss

Ralf Lauren dedikdə ağıla dəbdəbəli lüks həyat yaşayan amerikalı gəlir. Nyu-Yorkda doğulan modelyerin istədiyi də məhz bu idi.

ufo